Astfel, in caz de iarna sau conditii atmosferice neprielnice Mercedes clasa E poate sa fie achizitionat si cu transmisia integrala 4Matic. Aceasta dispune pe langa sistemele pasive de corectare a traiectorieie ASR si ESP si de aportul adus de un diferential central cu vascocuplaj al sistemului 4ETS. Acesta din urma are aceeleasi functii intalnite si pe gama ML si GL.
Pentru cei care doresc sa achizitioneze un E 4Matic trebuie sa aleaga doar intre modelele E350 si E350 CDI. Cei rasfatati pot alege un E500 4Matic. In comparatie cu un model de serie transmisia integrala 4Matic costa in medie pentru clasa E cu aproximativ 3.000 euro mai mult.